Neuron︱牛建钦/易陈菊团队发现发育中少突胶质前体细胞分化与星形胶质细胞足突形成的偶联机制

撰文 | 苏一洵责编 | 王思珍编辑︱夏  叶

在中枢神经系统中，少突胶质细胞形成髓鞘包裹神经元轴突，对快速神经冲动传导有重要支持作用[1]。因此，少突胶质细胞在中枢神经系统中的广泛分布至关重要。然而少突胶质前体细胞（OPC）在发育中仅在几个有限的区域形成（如大脑中胚胎时期的MGE与LGE，出生后的SVZ）[2]，并需要经过长距离的迁移，才能最终实现全中枢神经系统的分布[3]。牛建钦教授2016年在Science上发表的文章揭示，OPC利用脑血管作为支架进行迁移[4]。然而，OPC在迁移到达目的地后如何从血管上脱离，以及OPC从血管上的脱离是否是其分化的前提，仍然未知。

2022年11月15日，陆军军医大学牛建钦团队、中山大学附属第七医院易陈菊团队以及加州大学旧金山分校 Stephen Fancy教授联合在Neuron上发表了题为“Astrocyte endfoot formation controls the termination of oligodendrocyte precursor cell perivascular migration during neocortical development”的研究论文。该研究揭示了发育中星形胶质细胞足突促使OPC在迁移终点离开血管并得以分化的偶联机制。（拓展阅读：牛建钦课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Brain︱易陈菊/牛建钦团队发现激活Wnt/β-catenin通路可缓解阿尔茨海默病中血脑屏障功能障碍；Mol Psychiatry︱牛建钦/肖岚团队发现少突胶质前体细胞DISC-Δ3可变剪切抑制兴奋性突触生长导致精神分裂症；Mol Psychiatry︱牛建钦/肖岚团队发现少突胶质前体细胞DISC-Δ3可变剪切抑制兴奋性突触生长导致精神分裂症）

为研究OPC脱离血管的机制，作者首先关注了中枢神经系统中胶质细胞在发育时空中的形态改变，并发现星形胶质细胞足突的形成在时间与空间上与OPC-血管的互作呈现出明显的负相关关系。形态学上，星形胶质细胞足突介于OPC与血管之间，将二者隔开。作者通过培育Aldh1l1-eGFP:NG2-CreERT:LSL-tdTomato小鼠，分别标记星形胶质细胞（GFP）和OPC（tdTomato），并静脉注射Lectin-Dylight 649标记血管，从而实现了对小鼠大脑中星形胶质细胞、少突胶质谱系细胞及血管的活体成像。实验发现：星形胶质细胞的足突形成与OPC从血管上脱离密切相关(图1)。

为了进一步验证星形胶质细胞足突形成促进OPC脱离血管的必要性，作者建立了两种模型（双光子激光消除星形胶质细胞（图1），以及条件性表达DTA以消除星形胶质细胞），并在这两种模型中都观察到OPC-血管互作的增加。说明：星形胶质细胞足突对OPC脱离血管有重要作用。

图1 星形胶质细胞足突生长促使OPC从血管上脱离

（图源：Y. Su, et al., Neuron, 2022）

从细胞发育的角度推测，OPC以血管为支架迁移时，应该存在某种机制抑制其过早分化，从而利于在全中枢神经系统中的扩散，但一直缺乏相关实验证据。在本研究中，作者发现：成熟少突胶质细胞与血管的互作比OPC显著减少，提示血管可能抑制了OPC分化。进一步体外实验证实，脑血管内皮细胞可通过接触和分泌方式，抑制OPC分化（图2）。而在消除星形胶质细胞的小鼠模型中，由于OPC与血管互作的增加，OPC分化与髓鞘生成减少。因此，OPC脱离血管是其正常分化所必须的。

图2 脑血管内皮细胞抑制OPC分化

（图源：Y. Su, et al., Neuron, 2022）

为探寻星形胶质细胞促进OPC从血管上脱离的机制，作者通过蛋白组学解析星形胶质细胞与OPC表面潜在的互作蛋白，发现Semaphorin-Plexin的化学排斥作用可参与调控OPC迁移[5]，因此推测：星形胶质细胞Semaphorin与OPC Plexin的互作，可能介导了星形胶质细胞调控OPC血管脱离的过程。虽然在体外实验中Sema3a/6a对OPC的分化并没有直接影响，但在体敲低星形胶质细胞Sema3a/6a的表达，可增加OPC-血管互作，使更多OPC保持与血管接触，从而抑制OPC分化。反之，在星形胶质细胞中过表达Sema3a，则可促使OPC从血管脱离，从而增加OPC分化。这些证据都说明：在发育过程中，星形胶质细胞可通过Sema3a/6a促使OPC从血管上脱离，从而进行后续的分化。

图3 星形胶质细胞通过Sema3a/6a促使OPC从血管上脱离从而进行后续分化

（图源：Y. Su, et al., Neuron, 2022）

图4工作模型

（图源：Y. Su, et al., Neuron, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究揭示了星形胶质细胞足突形成与少突胶质前体细胞迁移和分化之间的偶联机制。在少突胶质前体细胞（OPC）以血管为支架进行迁移过程中，血管内皮细胞抑制OPC过早分化；而在OPC迁移终点，星形胶质细胞在血管表面形成的足突，促使OPC与血管脱离，使OPC得以分化为成熟少突胶质细胞（图4）。但目前对OPC和星形胶质细胞在发育中表达多种Semaphorin分子与Plexin受体的机制尚不明确。这些Semaphorin-Plexin的相互作用是否是中枢神经系统中胶质细胞间相互排斥从而形成均匀分布的原因，还需进一步研究。后续可进一步探索不同类型的细胞在神经系统发育和再生过程中相互作用的模式与机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.032

陆军军医大学及中山大学附属第七医院助理研究员苏一洵为本文共同第一作者。加州大学旧金山分校（UCSF）Stephen Fancy教授、中山大学附属第七医院易陈菊副研究员与陆军军医大学牛建钦教授（Lead Contact）为本文共同通讯作者。

通讯作者：牛建钦（左）、易陈菊（中）、StephenFancy（右）

（照片提供自：牛建钦/易陈菊/StephenFancy团队）

作者简介（上下滑动阅读）

牛建钦：教授、博土生导师，陆军军医大学组织胚胎学教研室副主任。入选国家教育部青年长江学者，重庆英才等。曾先后赴法国法兰西公学院、美国加州大学旧金山分校开展博士后研究。近年来，重点关注中枢神经系统少突胶质前体细胞“迁移-增殖-分化”的发育过程、调控机制、以及参与病程发生发展的新作用。相关研究在Science、NatureNeuroscience、Neuron、Advancedscience、Molecularpsychiatry、Brain、Glia等杂志发表。
易陈菊：副研究员，博士生导师。获得广东省“杰青”、深圳市“优青”、深圳市海外高层次人才、中山大学“百人计划”中青年杰出人才等。2011年获得华中科技大学同济医院神经内科博士学位(PhD)和德国图宾根大学医学博士学位(MD)。之后在法国巴黎法兰西公学院、法国科学院做博士后，新加坡国立大学生命研究中心任SeniorResearchFellow。2018年底在中山大学附属第七医院建课题组，主要从事神经胶质细胞在中枢神经系统疾病中的作用机制研究。在Neuron、EMBOJ、Brain、AnnNeurol、AdvSci、Glia等杂志发表50余篇。
StephenFancy：美国加州大学旧金山分校教授，是国际公认的少突胶质细胞及脑白质研究科学家。在少突胶质细胞发育和再生方式，以及Wnt信号通路在其中的调控机制方面做出了重要贡献。获得NancyDavis Foundation Race to Erase MS Young Investigator Award和HarryWeaver Scholar of the National Multiple SclerosisSociety。在Science、NatNeurosci、GenesDev、Neuron、Brain、PNAS等发表论文。

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参考文献（上下滑动阅读） 

1. Funfschilling, U., et al., Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature, 2012. 485(7399): p. 517-21.

2. Kessaris, N., et al., Competing waves of oligodendrocytes in the forebrain and postnatal elimination of an embryonic lineage. Nat Neurosci, 2006. 9(2): p. 173-9.

3. Tsai, H.H., et al., The chemokine receptor CXCR2 controls positioning of oligodendrocyte precursors in developing spinal cord by arresting their migration. Cell, 2002. 110(3): p. 373-83.

4. Tsai, H.H., et al., Oligodendrocyte precursors migrate along vasculature in the developing nervous system. Science, 2016. 351(6271): p. 379-84.

5. Bernard, F., et al., Role of transmembrane semaphorin Sema6A in oligodendrocyte differentiation and myelination. Glia, 2012. 60(10): p. 1590-604.

本文完